Calcification de l'aorte : une prépublication sur la canagliflozine chez la souris

Le résultat

Il s'agit d'une prépublication, mise en ligne sur la plateforme bioRxiv : le travail n'a pas encore été relu par d'autres chercheurs. Il porte sur la calcification vasculaire, c'est-à-dire le dépôt de calcium dans la paroi des vaisseaux sanguins. Le résumé rappelle que les inhibiteurs SGLT2, appelés gliflozines, ont des bénéfices cardiaques et rénaux importants dans la maladie rénale chronique, mais que leurs effets sur cette calcification restent contradictoires.

Parmi les trois gliflozines comparées, la canagliflozine, la dapagliflozine et l'empagliflozine, seule la canagliflozine réduit significativement la calcification de l'aorte chez la souris. L'aorte est la grande artère qui part du cœur. Cet effet s'observe aussi sur des anneaux d'aorte de rongeurs, sur des fragments de vaisseaux humains, sur des cellules musculaires lisses vasculaires en culture et sur des anneaux d'aorte de souris diabétiques.

Au niveau cellulaire, la canagliflozine réduit la calcification à toutes les concentrations testées. Elle diminue l'expression de marqueurs qui signalent une transformation des cellules vers un état proche de celui des cellules osseuses, et elle ralentit leur prolifération et leur migration. Elle réduit aussi la captation de glucose et la production d'énergie issue des mitochondries, la centrale énergétique des cellules, sans effet significatif sur la production d'énergie par la glycolyse. La dapagliflozine et l'empagliflozine ne reproduisent pas ces effets, à aucune des concentrations testées.

Comment les chercheurs l'ont établi

Il s'agit d'expériences de laboratoire sur l'animal et sur des tissus, et non d'un essai chez des patients. La calcification est provoquée chez la souris par un régime riche en phosphate. Les trois gliflozines sont comparées à deux autres molécules : la sotagliflozine, qui bloque à la fois SGLT1 et SGLT2, et la mizagliflozine, qui bloque SGLT1 seul. Des tests complémentaires sont menés hors de l'organisme, sur des anneaux d'aorte de rongeurs, des fragments de vaisseaux humains et des cellules musculaires lisses vasculaires cultivées.

Les chercheurs ont analysé l'activité des gènes de l'aorte par séquençage de l'ARN, puis mesuré sur les cellules la calcification, la survie, la prolifération, la migration, la captation de glucose et la production d'ATP, la molécule qui stocke l'énergie cellulaire. Ils ont aussi vérifié la présence des transporteurs SGLT2 et SGLT1 dans les tissus et les cellules. Le résumé ne précise ni le nombre d'animaux et d'échantillons, ni la durée des expériences.

Ce que cela change

Ces résultats montrent que l'effet anti-calcification n'est pas commun à toutes les gliflozines : dans ces modèles, il tient à la canagliflozine. Les auteurs suggèrent que les effets vasculaires protecteurs pourraient impliquer des mécanismes au-delà du blocage classique de SGLT2. Ce point s'appuie sur deux observations du résumé : les transporteurs SGLT2 et SGLT1 sont peu ou pas détectés dans les vaisseaux et les cellules, et ni la sotagliflozine ni la mizagliflozine ne reproduisent l'effet.

Une hypothèse, que le résumé ne détaille pas, serait que la canagliflozine agisse sur d'autres cibles que ces transporteurs. Pour le lecteur, cela signifie que la famille des gliflozines ne peut pas être traitée comme un ensemble homogène sur ce point. Cela ne dit pas encore si le même effet existe chez l'humain.

Ce que l'étude ne prouve pas

D'abord, la calcification est induite chez la souris par un régime alimentaire. Un résultat obtenu sur l'animal, ou sur des cellules et des tissus prélevés, ne vaut pas automatiquement pour les personnes, et les tissus humains utilisés ne permettent pas de suivre des patients. Ensuite, le résumé parle de résultats qui suggèrent un effet et des mécanismes possibles : il ne démontre pas le mécanisme lui-même.

Par ailleurs, à concentrations plus élevées, la proportion de cellules mortes ou endommagées augmente, ce qui n'est pas le cas aux concentrations basses. Le résumé ne dit pas ce que cela implique. Enfin, le travail n'a pas encore été relu ni vérifié par d'autres équipes, et il compare cinq molécules au total, les trois gliflozines, la sotagliflozine et la mizagliflozine, dans un nombre d'expériences que le résumé ne précise pas.

Ce qui reste à établir

Le résumé n'annonce pas de suite précise. Plusieurs questions restent ouvertes : quel mécanisme explique l'effet propre à la canagliflozine, quelles cibles elle atteint au-delà de SGLT2, et pourquoi la dapagliflozine et l'empagliflozine ne reproduisent pas cet effet. Reste aussi à vérifier si la relecture par des pairs confirme ces résultats, et si un effet comparable s'observe chez l'humain, ce que cette prépublication ne peut pas établir.